通过研究肽的结构无法预测多肽在水中的溶解度。然而，Lys的ε-氨基和Arg的胍通常有助于估计肽的溶解度，特别是具有短序列的多肽。相反，含有Asp和Glu的酸性多肽往往不溶于水，但可以很容易地溶解在稀氨水或碱性缓冲液中。
以下某些基本特征可用于预测溶解度：
- 含有<5个氨基酸的多肽通常可溶于水溶液中。然而，如果整个序列由疏水残基组成，它将仅具有有限的溶解度或可能完全不溶。
- 含有> 25％带电氨基酸（E，D，K，R和H）和<25％疏水残基的亲水性多肽通常可溶于水溶液中。
- 其序列含有≥50％疏水残基的疏水性多肽可以完全或仅部分溶于水溶液中。如果它们不含有C，W或M残基，则应将这些多肽溶解在有机溶剂如DMSO中。如果它们确实含有这些氨基酸，则应将它们溶解在DMF，乙腈，异丙醇，乙醇，乙酸，4-8M盐酸胍（GdnHCl）或尿素中，然后小心地在水溶液中稀释。
- 包含> 75％疏水性氨基酸的疏水性多肽通常不溶于水性溶液。相反，必须使用非常强的溶剂如TFA或甲酸进行初始溶解。然而，当加入水性缓冲溶液中时，多肽可能会沉淀。因此，可能需要高浓度的有机溶剂或变性剂来溶解这些肽。
- 包含非常高比例（> 75％）的D，E，H，K，N，Q，R，S，T或Y的多肽可形成分子间氢键（交联），这可导致凝胶形成在浓缩的水溶液中。因此，多肽应该溶解在与最终实验相容的有机溶剂中。在将肽溶解在有机溶剂中后，应将溶液缓慢（逐滴）加入搅拌的缓冲水溶液中。当所得肽溶液开始显示浑浊时，达到溶解度极限。
